彭晓冉【视频】大咖谈肾癌：盛锡楠教授分享晚期肾癌临床研究及患者管理经验-中国医学论坛报

彭晓冉【视频】大咖谈肾癌：盛锡楠教授分享晚期肾癌临床研究及患者管理经验-中国医学论坛报

彭晓冉
2017年初，新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）培唑帕尼（维全特）获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，用于晚期肾癌一线治疗，为晚期肾癌患者的治疗带来了新希望。7月22日，筹备已久的培唑帕尼全国上市会在北京盛大举行。值此契机，我们采访了COMPARZ Asia研究参与者、北京大学肿瘤医院盛锡楠教授，请他分享了实施高质量临床研究的要点及晚期肾癌患者的管理经验。

盛锡楠教授访谈视频
Q1：
目前晚期肾癌临床研究主要关注哪些方向？
盛锡楠教授：晚期肾癌过去10年是靶向治疗的天下，2015年以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗出现逐渐在这一治疗领域占据了一片天地。目前晚期肾癌临床研究热点还是在肾癌免疫治疗以及其与靶向治疗的联合。最近几年，一系列有关免疫治疗与靶向治疗联合的研究逐渐成为主流。无论是临床Ⅰ期还是Ⅱ期数据都显示，靶向治疗联合免疫治疗的效果要优于传统的一线治疗。目前一系列大型Ⅲ期研究也都是围绕免疫治疗联合靶向治疗与传统一线治疗的对比，希望能够在现有疗效基础上有所突破。
Q2：
对于我国临床研究设计和实施高质量的临床研究，您认为需要注意什么问题？
盛锡楠教授：多年来，尤其最近10年，一系列临床研究在我国不断开展。无论是单纯国内临床研究，还是作为全球研究的一部分参与国际临床研究中的国内研究，临床研究的数量、质量都比10年前有迅猛提高。这其中也有许多好的临床研究，比如晚期肾癌COMPARZ研究，总体来说一项好的临床研究，除了完整、高标准、严谨的临床研究方案设计，还得有好的执行团队和质控团队，这3方面缺一不可。
对于研究方案设计，从循证医学角度来说，随机双盲Ⅲ期临床试验是Ⅰ类循证医学证据，其结论通常是最可靠的，也是高质量的临床研究，但有好的设计，也要能够很好去执行方案。
临床研究的可执行性，包括方案的可执行性和研究者对方案的落实。临床研究有一系列的入组条件和排除条件，要根据严格的出、入组标准筛选合适的患者接受相应的治疗。治疗过程中要严格遵循设计方案来执行治疗方案，无论是从研究的角度还是受试者安全性的把握来说，方案的执行性是第一位的。此外，在执行的过程中需要有好的质控，这包括试验的监察、后续的稽查。现在都有第三方公司来进行临床试验的监察，检查对方案的执行程度，包括有没有违背方案、方案的偏移、数据的安全性。
另一方面，好的临床研究还在于研究的内容，要能够解决实际问题。如对于晚期肾癌，10年前上市的药物索拉非尼和舒尼替尼一直都没有开展对照临床研究，现在我们再开展这项临床研究还有必要吗？这尽管能说明问题，但对临床实践已经没有指导意义了。临床研究要解决目前临床亟需解决的问题，我们亟需解决的问题是现在有多种靶向药物，如何优先选择、如何序贯、如何与其他药物联合，这应该是好的临床研究需要关注的点。此外，以前的研究方案更多侧重于临床，现在很多生物标志物研究也是好的临床研究方案会涉及的，对于一项大型临床研究，有很多资源可以利用，伴随的生物标志物、诊断试验等都可以同期开展，能够找到一个合适的指标指导临床诊断也是很重要的一个方面。
Q3：
晚期肾癌患者为什么需要强调全程管理？全程管理包括哪些要素？
盛锡楠教授：肿瘤患者从确诊开始就走上漫漫的治疗之途。治疗过程中涉及很多手段的应用，如需要诊断，诊断明确后需要手术治疗、术后辅助治疗、药物治疗，部分患者可能需要放疗，药物治疗除靶向治疗、化疗外还有免疫治疗等等。什么时候适合做手术？什么时候化疗，术后是否需要联合治疗，这都是需要关注的问题。此外，患者辅助治疗后需要长期的随访观察，随访中一旦出现复发转移，也要进行很多后续治疗，患者终末期还可能涉及姑息治疗。整个过程中，不能局限于单一方法或单一学科的治疗，多学科的参与、多种治疗办法的融合，让患者在整个治疗过程中得到整体获益尤为重要。分科治疗在某种角度上割裂了肿瘤的治疗。肿瘤治疗本身是多学科、多手段的综合治疗，不能局限于单纯的手术、放疗或化疗，还包括术后恢复调理、监测等，这都属于全程管理的内容。
以晚期肾癌的全程管理为例，很多患者术后出现转移，需要考虑主动监测策略，不是所有的患者都适合药物治疗。药物治疗是很重要的方面，但密切的监测随访也是治疗之一。一部分肾癌行为较惰性，可以密切随访，2~3个月复查。如肾癌肺转移本身是小结节，惰性的小结节逐渐长大一般需要1年左右，在这段时间内，可以密切观察随访，疾病进展后再进行药物治疗。有些患者可能适合孤立病灶转移的手术治疗，适合手术治疗就做手术，不适合手术就要使用药物治疗。在药物治疗过程中，可能涉及药物的选择、药物不良反应，以及在合适剂量强度下达到治疗利益的最大化。我们应尽量优化及进行剂量调整，使患者在保证疗效的同时，生活质量也得到保证。一线药物治疗出现进展后，会涉及二线、三线治疗，患者还可能合并其他的问题如骨转移疼痛或脑转移，此时更会涉及多学科手段的参与，如骨转移放疗、脑转移放疗、药物治疗的止痛、放疗的止痛，还有营养问题、心理辅导安慰等。所谓的全程治疗，就是患者从诊断到最后生命结束期间的所有治疗。
Q4：
您是COMPARZ Asia研究的参与者，请您简介COMPARZ Asia研究的主要结果，对结果如何解读？
盛锡楠教授：COMPARZ研究于2009年启动，当时美国食品与药物管理局（FDA）已批准其用于晚期肾癌一线治疗。彼时包括索拉非尼、舒尼替尼等靶向药物已经上市，面临的问题是选择培唑帕尼好还是舒尼替尼好？这也是高质量临床研究需要解决的问题，因此这项研究应运而生。单纯从临床数据来说，这两种药物在既往的注册临床数据相似，每个药物有每个药物的优势，单臂研究、单纯用数字来比较的数据都不太可信，而随机对照研究就是高质量的研究，能够比较两种药物的优劣。
在COMPARZ研究中，我们中心是亚洲的牵头单位，郭军教授是主要研究者（PI），我具体负责入组及之后的研究工作。整个COMPARZ研究共包括1100多例患者，是晚期肾癌第一项头对头临床研究。研究结果显示，在主要研究终点无进展生存（PFS）方面，两种药物疗效基本一致，无显著差异；但培唑帕尼在药物安全性方面要优于舒尼替尼。既往舒尼替尼标准方案，尤其在中国患者中的血液毒性很显著，而在这方面培唑帕尼有独到优势，结合其他不良反应包括高血压、手足皮肤反应、黏膜炎、腹泻等，总体上培唑帕尼优于舒尼替尼，患者的生活质量也要明显优于接受舒尼替尼治疗的患者，这是整个研究的重要意义。这项研究之后，欧洲还专门做了一项临床研究，即PISCES研究，进行了独特的设计，让患者先期使用一段时间的培唑帕尼或舒尼替尼，之后由患者或医生分别对药物进行选择。研究发现，一开始接触培唑帕尼的大部分患者还会继续选择培唑帕尼治疗，其理由就是安全性和较舒尼替尼更好的不良反应。
COMPARZ研究在客观缓解率（ORR）方面，培唑帕尼达到31%，而舒尼替尼为25%左右，亚洲或中国的临床数据基本类似，但中国患者培唑帕尼组的ORR达到35%。从临床研究角度来说，培唑帕尼的ORR明显优于舒尼替尼。我们知道，晚期肾癌一线用药临床研究中已经发现，舒尼替尼的ORR本身就较高，但在COMPARZ研究中，其ORR没有得到重复，要稍低于培唑帕尼。这项研究给我们的启示是，对于有症状、肿瘤负荷较大的患者，在选择药物时应优先选择ORR较高的药物，缩瘤后肿瘤导致的症状能够得到快速缓解，这对患者很有利。
专家简介盛锡楠教授
副主任医师、副教授、北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任，担任《中国肾癌诊治指南·2015版》执笔人，中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员，北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会委员，CGOS分子靶向分委会常委。
此文章由诺华肿瘤中国资助推送。